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未来，相信药物晶型研究能在众多先进绿色制药企业的共同努力下，不断突破技术瓶颈，为全球不同临床阶段的药物开发创造更大价值！
工业结晶技术目前已被广泛地应用在医药、食品、农药、化工、材料、环境等不相同的领域。据统计：制药工业中，85%以上药物生产含有结晶操作，90%以上的固体药物都以晶体形态存在，大化工中50%以上产品为晶体产品。结晶技术的研究内容最重要的包含：依据构效关系的功能晶体产品设计与开发，晶体产品形态调控，药物多晶型预测、筛选和精准制备，结晶工艺开发与放大，结晶过程在线分析技术和过程控制技术的开发与应用和新型结晶器开发与设计等。
由于药物晶型研究对药品质量安全意义重大，药物多晶型会显著影响药物安全性和有效性，近些年慢慢的受到国家药监局监管部门的关注与重视。国家已发布的政策法规包括《新药（化学药品）补充申请指导原则》、《化学药物质量控制研究技术指导原则》、《药物晶型的分析方法介绍》、《化学药物稳定性研究的技术指导原则》、《Q6A（品质衡量准则）-新原料药和新药制剂的检测的新方法和可接受标准》、《仿制药晶型研究指导原则》、《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》等。2022年1月，CDE正式对外发布了《化学仿制药晶型研究技术指导原则（试行）》，该指导原则对化学仿制药晶型的选择及思路、表征及操控方法做了系统阐述，并对晶型检查项制订了决策树（图1），引发全国热烈反响与讨论。
在药物研发的初期阶段通常会开展多晶型筛选研究。进而对多晶型样品进行详细的表征评价以了解不同晶型的特性：常用的表征手段有单晶衍射（SXRD）、粉末衍射（PXRD） 、热重分析（TGA）、红外光谱（IR） 、拉曼光谱、差示扫描量热（DSC） 、热台显微镜（HSM） 、动态水分吸附分析（DVS） 等，此外还应充分了解各晶型的吸湿性、熔点、表观溶解度、溶出速率、热稳定性等理化性质，最终首选热力学最稳定的做为药用晶型。
伴随技术发展，针对多晶型筛选，技术人员更期望通过设计科学合理的结晶过程，有选择性地控制目标晶型的制备，，实现多晶型控制。传统的多晶型控制策略有晶种、添加剂、溶剂、过饱和度等方法。时至今日，业界已涌现多种创新的控制技术：
1、模板剂诱导技术：在结晶过程中有意或自然地将模板表面引入溶液中， 溶质晶体在模板表面上的异质成核过程（图2）。近些年，利用聚合物作为模板诱导晶体成核发现了大量的药物新晶型，例如扑热息痛晶型II和卡马西平晶型IV等。
2、微流体技术：该技术可将多个样品处理过程集成在一个微流控芯片上， 由于尺寸的小型化，需要的样品量极少，有利于对内部流体准确控制适合开展大规模筛选实验。目前高效应用在晶体成核过程的研究中。蛋白质结晶条件的筛选、晶型控制及晶体生长动力学测量等都可采用微流体技术。如有文献报道一种连续加晶种微流控结晶方法，能测定甘氨酸不同晶型的生长动力学，还有科学家利用微流体技术制备了L-谷氨酸稳定晶型并实现多晶型控制。
3、纳米孔多孔基质诱导技术：该技术通过调节纳米材料的孔隙尺寸实现非均相成核结晶的控制。嵌入纳米空间的有机材料尺寸受到物理约束，使得其具有不寻常的多态性、择优取向以及物理化学性质，这些特性对成核具有差异性的诱导作用，以此来实现多晶型制备。有科学家研究了尺寸不同的纳米级可控孔玻璃对邻氨基苯甲酸多晶型结晶的影响，并将成果发表在Crystal Growth & Design上。
4. 人工智能技术：随着人工智能技术的兴起，药物晶型预测领域还出现了融合AI技术的新趋势，能预测模拟极端条件下的晶体结构，或利用分子模拟的方法，从分子层面分析添加剂分子和溶剂、溶质之间的作用力，为添加剂的有效筛选和晶型控制提供理论指导。
目前较为成熟的晶型预测软件有英国伦敦大学学院开发的 DMACRYS晶体结构优化器和德国先锋材料模拟公司Neumann研发的GRACE引擎，。其他公开可用的晶型预测软件还有AIRSS、CALYPSO、CrySPY、GASP、GAtor、MAISE、Molpak、UPack、USPEX、和Xtalopt等，多种多样的预测软件成为晶体研究人员强有力的研究辅助工具。，晶体整体外观形态——晶习的调控与预测也成为重要发展趋势。从早期的2D成核模型到BCF模型、LD模型以及与蒙特卡洛模型相结合，全球一直在升级迭代出各种新预测模型。
技术人员综合运用AI、计算化学，探究多种因素在结晶过程中的影响规律，指导溶剂、过饱和度、添加剂等实验条件选用，推动晶体晶习精准预测的实现，有力推动人机一体化智能系统在结晶预测领域的发展(图3)。
未来，相信药物晶型研究能在众多先进绿色制药企业的共同努力下，不断突破技术瓶颈，为全球不同临床阶段的药物开发创造更大价值！
2、浅谈新药研发中的晶型研究，陆成晖、陈智林等，中国药师，2022年第25卷第7期
3、药物晶型的影响因素及其筛选控制策略，师军凤、等，中国药学杂志，2022年11月第57卷第22期
4、面向人机一体化智能系统的工业结晶研究进展，龚俊波等，化工学报，2018年第69卷第11期
5、有机小分子多晶型控制研究进展: 以药物为例，刘玉敏、闫东鹏，科学通报，2022年第67卷第20期
